西甲硅油：药物合成领域的创新，有效降低胃肠道气泡表面张力

【技术领域】

本发明涉及一种西甲硅油的制备方法，属于药物合成领域。

【背景技术】

西甲硅油(化学结构如图7所示)是20Å二甲基硅油中含有4％～7％二氧化硅的混合物，粘度为20Å，为灰白色至乳白色粘稠液体，其中二氧化硅的作用是增强二甲基硅油的消泡作用(李大奎主译.马丁代尔医学大辞典(原著第35版)北京:化学工业出版社，2008:1398)。大鼠实验表明，要消除同样的气泡，二甲基硅油需要750mg，二氧化硅为80mg，而西甲硅油仅为5mg(.1973，25(11)：859-863)。 西甲硅油口服能降低胃肠道内气泡的表面张力，使气泡相互融合、破裂，临床用于改善消化不良或胃食管反流病产生过多气泡（N2、O2、CO2、H2、CH4及微量气体）引起的胀气和腹部不适。可与抗酸药同服，作为胃动力药。西甲硅油被认为是唯一能有效治疗婴幼儿腹痛的药物西甲硅油 德国，20～40mg与食物同服可改善婴儿绞痛（CN2.1）。此外，它还能提高B超、胃镜及放射学检查的清晰度（，2000，217：780～785）。

[0003]

美国专利USP中初步公开了西甲硅油的制备方法，该方法在100份硅油中含有2-15份填料，后者为分散良好的气态二氧化硅、胶体二氧化硅或炭黑。美国专利USP中介绍了西甲硅油的制备方法，方法是将重量比为15％的胶体沉淀二氧化硅喷洒在粘度为50cps的二甲硅油上，加热至275℃保温1h，将冷却后的西甲硅油制成可乳化糊剂。美国专利USP实施例1公开了制备西甲硅油的方法，该方法采用沉淀二氧化硅，pH为8.2，表面积为270m2/g，粒径为0.1。 将1.6份液态聚二甲基硅氧烷(粘度为50cps)加入8.9份粉末状沉淀二氧化硅中，搅拌混合15分钟，形成干燥均匀的粉末，加热至195℃，继续加热16h。中国专利CN2.2公开了一种制备聚二甲基硅氧烷的方法，该方法包括将二氧化硅与聚二甲基硅氧烷混合，搅拌均匀，加热至150℃±5℃，搅拌4-5小时。该方法利用热膨胀的原理，使二氧化硅充分溶解在聚二甲基硅氧烷中。

[0007] 虽然西甲硅油具有较高的热稳定性，高温(比如275°C )对二氧化硅的分散性产生良好的影响，但是研究发现高温影响西甲硅油的稳定性，这与文献报道一致(Soc.2005，127 (19) :7192-7202)，西甲硅油的热解活化能为1/mol (，Part A-21969，7:537-549)。因此，在制备西甲硅油的生产工艺中，需要选择较低的温度进行。但是采用较低的温度会造成严重的后果是二氧化硅的分散不均匀，二氧化硅易分层。

工业上西甲硅油的一般合成路径是在反应器中操作，而275℃的高温难以通过常规的水加热、热蒸汽加热的方式进行，只能采用电加热的方式进行。由于保温时间约15h，耗电量较大，同时容器铁等物质的金属离子会迁移到反应溶液中。粗略计算，生产1kg西甲硅油的电费约为25元。

由于生产中存在以上问题，急需开发一种既能提高二氧化硅的分散性，又能保持二甲基硅油的稳定性，同时还能降低生产成本的方法，本发明提供了一种有效的解决方案。

【发明概要】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种西甲硅油的制备方法，该制备方法既能提高二氧化硅的分散性，又能保持西甲硅油的稳定性，还可以降低生产成本。

一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：

(1)将西甲硅油与二氧化硅混合，搅拌。

(2)将步骤(1)所得溶液加入高压均质机中进行高压均质，压力为50℃，保压时间为20～60分钟；放出料液，即得产品。

[0017] 优选的，所述步骤（1)中，搅拌后，加热至50-85°C，保温。保温的作用是为了有利于二氧化硅分散均匀。

步骤（1）中二氧化硅与聚二甲基硅氧烷的质量比为5.5：94.5。

[0014] 所述步骤（1）中，所述二氧化硅为胶体二氧化硅，其平均粒径小于5μm，体积密度为0.029～0.042g/cm3。

本发明采用高压均质机将二氧化硅均匀分散。它能使悬浮状态的物料在超高压的作用下，高速流经具有特殊内部结构的高压均质腔，该腔体具有特殊设计的几何形状，在增压机构的作用下，物料可同时受到高速剪切、高频振荡、空化、对流冲击等机械力作用和相应的热作用，由此引起的机械力和化学作用可诱导物料大分子等的物理、化学和结构性质发生一系列变化，最终达到均质的效果。该设备一般在制药工业中广泛用于纳米胶囊、纳米颗粒的制备。但在本发明中，采用该设备完成二氧化硅在二甲基硅油中的研磨和混合，使二氧化硅以纳米颗粒的形式分散在其中。 研究发现，采用高压均质机时，样品不需要高温进行，仅需在50-85℃下进行。

本发明采用高压均质机的优点为：(1)不需要采用高温混合或者流体磨研磨，减少了高温对二甲基硅油的降解(产生低分子量的二甲基硅油)；(2)二氧化硅在二甲基硅油中分散更均匀，粒径分布更窄，粒径更小，消泡效果更好。

本发明的有益效果是：（1）原料可用于生产乳剂、口服混悬剂、片剂、滴剂等制剂。（2）降低了高温带来的生产风险；（3）节省了生产时间，降低了生产成本；使用高压均质机（价格约60万元）一次后，每小时可生产西甲硅油50L，电费约0.4元/1kg。（4）降低了重金属杂质含量。重金属杂质含量（以铅计）在美国药典中有明确规定，应小于5μg/g（见：1998）。

【附图的简要说明】

图1实施例1的二氧化硅粒度分布图。

图2实施例2的二氧化硅粒度分布图。

图3为实施例3的二氧化硅粒度分布图。

图4实施例4的二氧化硅粒度分布图。

图5比较例1的二氧化硅粒度分布图。

图6对比例2的二氧化硅粒度分布图。图7为西甲硅油的化学结构图。

【详细方式】

[0021] 实施例1

一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：取聚二甲基硅氧烷945g，加入二氧化硅55g，于55℃保温，搅拌使其分散均匀，备用。

步骤(2):取上述混合溶液，置于/型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为55MPa，保压时间为60分钟；放出料液，即得。

实施例2

一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：取945g二甲基硅油，加入55g二氧化硅，65℃保温，搅拌使其分散均匀，备用。

步骤（2）：取上述混合溶液，置于/型高压均质机（德国APV公司）的料斗中，压力为95MPa，保压时间为30分钟；放出料液，即得。

实施例3

一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：取945g二甲基硅油，加入55g二氧化硅，75℃保温，搅拌使其分散均匀，备用。

步骤（2）：取上述混合溶液，置于/型高压均质机（德国APV公司）的料斗中，压力为85MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。

实施例4

一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：取945g二甲基硅油，加入55g二氧化硅，85℃保温，搅拌使其分散均匀，备用。

步骤(2):取上述混合溶液，置于/型高压均质机(德国APV公司)的料斗中，压力为75MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。

[0037] 对比例1西甲硅油的制备

取945g二甲硅油，加入55g二氧化硅，盐浴（等质量的硝酸钠和硝酸钾混合物）：于275℃保温，搅拌19h，即得。

[0047] 对比例2西甲硅油的制备

取945g二甲硅油西甲硅油 德国，加入55g二氧化硅，油浴：150℃保温，搅拌4.5h，即得。

实施例1-4与对比例1、2的二氧化硅的粒径测定及比较：

采用纳米粒度电位计（马尔文仪器有限公司）进行。平均粒径如表1及图1至图6所示。

表1实施例1-4及对比例1、2的二氧化硅的平均粒径

[0047]

主权

1.一种西甲硅油的制备方法，包括如下步骤：（1）将西甲硅油与二氧化硅混合，搅拌；（2）将步骤（1）所得溶液进行高压均质，压力为50～60分钟；放出料液西甲硅油 德国，即得产品。

2.根据权利要求1所述的制备西甲硅油的方法，其中在步骤（1）中将混合物加热至50-85℃并保温。

3.根据权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其中步骤（1）中二氧化硅与二甲硅油的质量比为5.5：94.5。

4.根据权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述二氧化硅为胶体二氧化硅，平均粒径在5 μ m以内，堆积密度为0. 029 ~ 0. 042 g/cm3。

5.根据权利要求2所述的西甲硅油的制备方法，其特征在于：步骤（1）中加热至75℃。

6.如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，高压均质的压力为85MPa。

7.根据权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，保压时间为40分钟。

[专利摘要]本发明公开了一种制备西甲硅油的方法，制备过程中采用高压均质机，均质时压力为50~，保压时间为20~60分钟。制备步骤为：将二氧化硅和二甲硅油混合，搅拌；再将上述溶液加入高压均质机中进行均质。此方法解决了能耗问题，降低了生产成本；同时二氧化硅可以以纳米粒子的形式分散在二甲硅油中，增加了二氧化硅的分散状态。由于制备过程中不采用高温，减少了对二甲硅油的热分解作用，降低了铅等重金属的含量，减少了对人体的毒副作用，解决了工业上二氧化硅的分散性和二甲硅油的稳定性难以平衡的问题。

【IPC分类】-34、C08K3-36、-04、-04

【公众账号】

【申请编号】CN2

【发明人】翟光熙、王阳

【申请人】山东大学

[出版日期] 2015年5月13日

【申请日期】2015年1月13日

标签：西甲硅油德国